El centrocampista belga dio sus primeros pasos en el fútbol profesional con la camiseta del Standard Lieja, club al que arribó con apenas 9 años y en el que debutó profesionalmente en la temporada 2006/07. Witsel permaneció en el equipo de su ciudad natal durante cinco campañas en las que disputó 194 encuentros oficiales. Sus buenas actuaciones le abrieron las puertas del Benfica, donde aterrizó en la temporada 2011/12 y del que salió rumbo a San Petesburgo, para firmar con el Zenit, en la siguiente temporada. Tras 180 partidos repartidos en cinco cursos, Witsel firmó con el Tianjin Tianhai chino para, en 2018, acabar recalando en un Borussia Dortmund en el que se convirtió en un pilar fundamental del cuadro alemán, disputando 145 encuentros, 41 de ellos en la temporada 2021/22.
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